近日，石河子大学第一附属医院（以下简称“石大一附院”）生殖医学科单红英主任医师，作为共一第一作者，参与了由北京大学第三医院生殖医学中心潘恒研究员（海外优青）、李蓉教授（杰青）、于洋研究员（杰青）、周平副研究员（共同通讯作者）团队主导的一项重大研究。该研究在国际上首次阐明了组蛋白乳酸化修饰在多囊卵巢综合征（PCOS）患者子宫内膜容受性受损中的核心致病机制，研究成果（题为Women with polycystic ovary syndrome exhibit impaired endometrial receptivity with excessive ERα and histone lactylation）发表于国际顶级学术期刊Nature Communications（中国科学院一区TOP期刊，影响因子15.7）。
研究概述
多囊卵巢综合征（ Polycystic ovary syndrome, PCOS）是一种常见的内分泌及代谢紊乱性疾病，是困扰育龄期女性的主要健康问题之一。既往研究认为，PCOS患者不孕主要源自稀发排卵或无排卵问题，治疗手段也以促排卵为主。然而，越来越多的证据表明，PCOS患者的不良妊娠结局并不能完全归咎于卵母细胞因素，子宫内膜等其他因素也是潜在的重要诱因。通过临床队列研究与分子机制探索，证实了组蛋白乳酸化修饰异常是导致PCOS患者子宫内膜容受性受损的重要潜在因素。该研究不仅为PCOS患者子宫内膜容受性受损的发生机制提供了新的理论依据，也对临床上建立更加安全、高效的辅助生殖体系具有重要意义。
展开剩余65%研究通过对4,278例单囊胚冻融胚胎移植周期的回顾性队列分析，明确了子宫内膜功能异常是导致PCOS患者生育力下降的重要因素。结果显示，在保证移植胚胎质量的前提下，PCOS患者的胚胎着床率、临床妊娠率及活产率均显著低于对照组。进一步研究发现，PCOS患者分泌期子宫内膜容受性受损主要表现为腔上皮过度增殖及基质细胞蜕膜化异常。内膜雌激素受体（ERα）表达的异常上调打破了雌/孕激素信号通路的平衡，进而影响了内膜容受性的建立。作者进一步聚焦子宫内膜ERα异常的潜在调控机制。通过多组学数据分析及细胞、动物模型验证，揭示了组蛋白乳酸化修饰H3K18la异常和ERα上调共同导致了PCOS患者子宫内膜的功能紊乱。首先，子宫内膜的乳酸水平、H3K18la水平及ERα表达水平在PCOS患者组中均显著高于对照组。其次，在上皮细胞系中过表达ERα可通过上调LDHA/LDHB驱动乳酸生成与H3K18la上升。最后，H3K18la在ESR1及其下游靶基因启动子区域显著富集，外源性补充乳酸亦可以上调上皮细胞系中ERα的表达。为了评估靶向H3K18la和ERα的治疗效果，作者也对PCOS小鼠进行了抑制剂处理。结果表明，降低PCOS小鼠子宫的H3K18la或ERα水平均可以部分改善子宫容受性，恢复生育表型。
综上所述，本研究系统阐明了PCOS患者子宫内膜容受性受损与ERα信号通路异常激活及组蛋白乳酸化修饰上调之间的内在联系，揭示了ERα-组蛋白乳酸化修饰正反馈调控环路在这一病理过程中的核心作用。该工作不仅深化了对PCOS相关不孕症发病机制的理解，也为改经验善PCOS患者生育结局提供了潜在的治疗策略和理论依据。
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此项研究成果的发表，是临床问题驱动基础研究的成功范例。石大一附院单红英主任医师在与研究团队的深度学术交流、关键实验设计与论证，以及对研究成果的阐释等方面发挥了积极作用。此次合作，我院学者通过融入国内顶尖科研团队，研究成果以第一(含共一)发表在Nature Aging（IF=19.1）和Nature Communications，表明其在生殖医学前沿基础研究领域取得了实质性参与和进展，提升了我院在该领域的学术活跃度与影响力，有助于推动我院生殖医学及相关学科的科研创新能力建设。
专家简介
单红英
生殖医学科
主任医师，副教授，博士生导师。新疆维吾尔自治区第三批“天山英才”支持者、中华医学会生殖医学分会第五届、第六届全国青年委员、兵团卫生健康委健康科普专家库成员。擅长生殖助孕及多囊卵巢综合征的诊疗，参与国家重点研发、惠民计划和国自然面上项目各1项，主持国家自然科学基金1项、兵团科技计划3项、师市及大学级课题6项，获得2024年兵团科技进步二等奖1项（2/7），主要研究方向为生殖障碍性疾病子宫内膜容受性异常等病理学的机制研究。以第一（含共同）或通讯作者在Nature Aging、Nature Communications、Advanced Science等发表SCI论文6篇。
供稿|生殖医学科 董颖歌
编辑|朱思佳
审核|于 磊 王晓民 权江宏 杨 涛
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